促甲状腺激素释放激素(TRH)是一种三肽(L-pyroglutamyl–L-histidinyl–L-prolinamide)，广泛分布于大脑和脊髓，具有内分泌激素和神经肽的双重作用。尽管TRH具有很高的生理潜力，但仍有几个缺点阻碍了其广泛的药理应用。已经合成了许多TRH类似物以避免这些不良特性。其中一种类似物，他替瑞林（TAL）表现出改善的中枢神经系统活性和更好的药理特性。TAL已被批准用于脊髓小脑变性（SCD）患者的治疗。然而，TAL比TRH对TRHR更好的药理特性的结构机制仍然未知。年3月29日，中国科学技术大学田长麟，石攀及清华大学刘磊共同通讯在CellResearch在线发表题为“Structuralinsightsintothyrotropin-releasinghormonereceptoractivationbyanendogenouspeptideagonistoritsorallyadministeredanalogue”的研究论文，该研究发现TAL表现出比TRH更低的TRHR效力，但下游信号传输效率更高。该研究实施了NanoBiT束缚策略以获得TRHR-Gq复合物的结构，与TRH和TAL结合的TRHR-Gq复合物的冷冻电镜结构分别以3.19和3.26的分辨率测定。结构比较表明，Y.39、N.58与TRH之间的氢键相互作用更强，而与TAL的二嗪烷-环己烷的相互作用减弱。TAL和TRHR-ECL2之间减弱的相互作用使得TAL的配体结合口袋比TRH宽。此外，TAL结合的TRHR与TRH结合的TRHR的结构比较表明，TM6处旋转异构体拨动开关的偏转和TM7胞质末端NPxxY基序中的侧链重新定向可能是TAL与TRH相比更高功效的原因。这些结果提供了对TAL与内源性肽TRH的较低效力但较高的TRHR-Gαq传递效率的机制的结构性见解。了解TRHR-Gq的结构和药理特性之间的相关性将有利于进一步合理开发针对TRHR和其他GPCR的药物。另外，年3月2日，华中科技大学刘剑峰，中国科学技术大学田长麟，石攀及蒙彼利埃大学Jean-PhilippePin共同通讯（中国科学技术大学为第一单位）在CellResearch在线发表题为“Structuralbasisoftheactivationofmetabotropicglutamatereceptor3”的研究论文，该研究展示了人类mGlu3同型二聚体的三种冷冻EM结构：激动剂结合状态（与LY结合）、拮抗剂结合状态（与LY结合）和拮抗剂/NAM结合状态（与LY和VU结合），总分辨率分别为3.68、4.17和3.71。结合功能分析，该研究提出了mGlu3激活的结构基础。总之，该研究数据揭示了mGlu3激活和失活的独特结构框架。激动剂、拮抗剂和拮抗剂/NAM结合的mGlu3的结构分析将促进未来设计和开发更有效和准确的mGlu3正构或变构调节剂（点击阅读）。
促甲状腺激素释放激素(TRH)是一种三肽(L-pyroglutamyl–L-histidinyl–L-prolinamide)，广泛分布于大脑和脊髓，具有内分泌激素和神经肽的双重作用。TRH在下丘脑-垂体-甲状腺(HPT)轴中起核心作用。TRH主要在下丘脑合成，刺激垂体前叶释放促甲状腺激素（TSH，也称为促甲状腺激素）和催乳素。TRH激活AG类蛋白偶联受体(GPCR)促甲状腺激素释放激素受体(TRHR)，导致Gαq/G11偶联，随后产生1,4,5-三磷酸肌醇和细胞内Ca2+离子的释放。
在下丘脑之外，TRH作为神经递质或神经调节剂发挥作用，并表现出抗抑郁活性、唤醒、兴奋和神经保护作用、心血管和胃肠道自主神经功能。TRH被认为是一种很有前景的肽模板，可用于治疗脑和脊髓损伤或中枢神经系统(CNS)疾病的类似物开发，包括癫痫、精神分裂症、脊髓创伤、阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和抑郁症。
尽管TRH具有很高的生理潜力，但仍有几个缺点阻碍了其广泛的药理应用。特别是，据报道，TRH具有短半衰期（10min）、高亲水性（穿透血脑屏障BBB的能力差）和强烈的HPT轴刺激副作用。已经合成了许多TRH类似物以避免这些不良特性。其中一种类似物，他替瑞林（TAL）表现出改善的中枢神经系统活性和更好的药理特性。TAL已被批准用于脊髓小脑变性（SCD）患者的治疗。TAL是一种口服的TRH类似物，与TRH相比，其有效持续时间长8倍、亲和力低、内在功效高、CNS兴奋剂活性高约倍。然而，TAL比TRH对TRHR更好的药理特性的结构机制仍然未知。
与内源性肽TRH或口服肽类似物TAL结合的人TRHR-Gq复合物的冷冻电镜结构（图源自CellResearch）
在此，该研究发现TAL表现出比TRH更低的TRHR效力，但下游信号传输效率更高，这与之前的功能研究一致。为了稳定TRHR-Gq复合物，该研究实施了NanoBiT束缚策略以获得TRHR-Gq复合物的结构。与TRH和TAL结合的TRHR-Gq复合物的冷冻电镜结构分别以3.19和3.26的分辨率测定。TRHR-Gq复合物激动剂结合口袋中TRH和TAL的电子密度明确定义。这使得对TRHR和TRH或TAL之间相互作用的详细分析成为可能，为激动剂结合后TRHR的激活提供了结构性见解。
总之，分别测定了与内源性激动剂TRH和口服肽类似物TAL结合的TRHR-Gq复合物的冷冻电镜结构。结构比较表明，Y.39、N.58与TRH之间的氢键相互作用更强，而与TAL的二嗪烷-环己烷的相互作用减弱。此外，TAL和TRHR-ECL2之间减弱的相互作用使得TAL的配体结合口袋比TRH宽。此外，TAL结合的TRHR与TRH结合的TRHR的结构比较表明，TM6处旋转异构体拨动开关的偏转和TM7胞质末端NPxxY基序中的侧链重新定向可能是TAL与TRH相比更高功效的原因。
这些结果提供了对TAL与内源性肽TRH的较低效力但较高的TRHR-Gαq传递效率的机制的结构性见解。此外，与其他A类GPCR-G蛋白复合物相比，TRHR-Gαq界面存在显著差异。了解TRHR-Gq的结构和药理特性之间的相关性将有利于进一步合理开发针对TRHR和其他GPCR的药物。
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