脊髓损伤（Spinalcordinjury,SCI）往往导致损伤平面以下的运动和感觉功能丧失。脊髓损伤修复是一个世界性的医学难题。中国科学院遗传与发育生物学研究所戴建武领导的再生医学研究团队从事脊髓损伤再生修复与机理研究17年来，在脊髓损伤再生修复研究已取得系列重要进展，多项成果走在世界前列。最近该系列研究成果以综述形式发表于NationalScienceReview（NatlSciRev.4（4）：-,）。
脊髓损伤后会引发一系列生化级联反应，在损伤周围产生一个抑制神经再生的微环境。这个微环境主要包含瘢痕组织和多种髓鞘蛋白，它们被不同研究组发现并被证明通过RhoA-ROCK通路抑制神经轴突再生。戴建武团队年发现，髓鞘蛋白可以通过mTOR-STAT3通路促进神经干细胞（neuralstemcells,NSCs）向胶质细胞的分化，而抑制了其向神经元的分化(Wangetal.,PlosOne,)。因此，戴建武认为建立有利于脊髓损伤再生的微环境是脊髓损伤修复面临的关键科学问题。
戴建武团队提出了以生物支架材料为基础结合再生因子或干细胞重建有利于脊髓损伤再生微环境，促进脊髓损伤修复的策略。在脊髓损伤处，生物支架材料在构建再生微环境中扮演关键角色。它不仅为细胞和组织生长提供空间物理支持，也为细胞及信号分子提供附着点，从而能够调控细胞行为，诱导组织再生。团队研发了能够引导轴突定向生长的有序胶原支架材料，并且通过两项创新的生物材料修饰技术，使神经营养因子或髓鞘相关抑制物的拮抗剂等生物活性分子，以及干细胞可以特异结合在这种胶原支架上，构建一个有利于神经再生的微环境。这两项技术分别是：1、通过基因重组技术将一段胶原结合肽与目标分子融合表达，从而建立了胶原生物材料与活性分子或拮抗剂的特异结合技术。这种方法可以避免活性分子从材料上的快速扩散，并可实现活性分子在胶原支架材料上特定的空间排布。2、同样通过基因工程技术或化学交联方法，可以将细胞表面识别蛋白连接在胶原支架材料上，实现功能生物材料在损伤部位对目标细胞或治疗细胞的捕捉和富集。这样，通过功能生物材料，一个有利于脊髓损伤再生的微环境就建立起来了（图1）。相关技术已申请获得多项国内和国际专利，建立了具有自主知识产权的创新技术体系。
图1.利用功能生物材料构建的脊髓损伤再生微环境。
(a)基因工程构建的胶原结合活性分子或拮抗剂，在损伤部位以预设的空间排布；(b)胶原结合的细胞识别分子可结合在胶原材料上捕捉靶细胞；(c)功能生物材料构建的神经再生微环境。
戴建武团队建立了大鼠和比格犬的全横断脊髓损伤模型验证了几种功能生物材料对脊髓损伤的修复效果。首先，将具有胶原结合活性的BDNF、NT3、SDF1α加载在胶原支架材料上，制成功能生物材料，并将其移植到脊髓损伤动物。这些生物活性分子相比天然的活性分子能够在损伤部位保留更长时间，或形成一个特定的空间布局，从而能够更有效引导神经纤维的生长，减少瘢痕的形成，促进神经功能的恢复。如果把胶原结合EGFR抗体，胶原结合EphA4-LBD及胶原结合PlexinB1-LBD这类具有胶原结合能力的髓鞘相关蛋白拮抗物加载在胶原支架材料上，移植实验结果表明，其重构的微环境能够促进轴突生长和神经干细胞向神经元的分化；同时，对于EGFR，因为它是神经干细胞的表面蛋白，当它的抗体加载在胶原支架上，这种功能生物材料还能利用抗体受体间反应，在损伤部位保留神经干细胞，促进其向神经元的分化，最终促进脊髓损伤动物运动功能的提升。
那么，功能胶原支架促进脊髓损伤修复的机制是什么？成年哺乳动物脊髓神经干细胞在正常条件下保持静息状态，而脊髓损伤后，内源神经干细胞迅速激活并向损伤部位迁移，但是由于损伤产生的不利于神经再生的微环境，其主要分化为神经胶质细胞而很少分化为神经元（图2a）。而移植的功能生物材料重建了再生微环境，可以拮抗髓鞘蛋白的神经再生抑制作用，从而诱导内源或移植的神经干细胞向神经元分化。戴建武团队研究发现，这些神经元可以通过损伤区形成神经桥接，并进一步在彼此之间或与体内神经元重建突触连接，进而传导神经信号，促进横断脊髓损伤动物神经功能恢复（图2b）。团队同时发现，在目前重建的再生微环境里，神经轴突生长非常有限，不能跨过损伤区域。因此认为由内源或外源神经干细胞产生的神经元所形成的神经桥接是以生物材料为基础的全横断脊髓损伤修复的主要机制。
图2.脊髓损伤修复的可能机制
(a)在脊髓损伤后，内源神经干细胞迅速激活并向损伤部位迁移；(b)功能生物材料诱导神经干细胞向神经元分化。这些新产生的神经元可以通过损伤区形成神经桥接，并进一步在彼此之间或与体内神经元重建突触连接，传导神经信号，促进横断脊髓损伤动物神经功能恢复
戴建武团队于年1月16日在国际上首次开展了神经再生胶原支架结合细胞移植治疗陈旧性完全性脊髓损伤的临床研究，术中首次清理了瘢痕组织并移植了神经再生胶原支架，首批5例陈旧性完全性患者经过1年的安全性评估未发现与瘢痕清理和神经再生胶原支架移植相关的明显不良反应；在急性完全性脊髓损伤的临床研究中，团队建立了综合ASIA评分，磁共振成像及神经电生理检查等的严格急性脊髓损伤的完全性判定标准，于年4月22日开展了功能生物材料移植治疗急性完全性脊髓损伤的临床研究，部分急性完全性脊髓损伤患者术后出现较明显的运动功能和大小便感觉的改善。在后续完全性陈旧性损伤患者中，同样发现部分患者出现感觉功能和运动功能的改善以及神经传导的恢复，完成了临床安全性和初步有效性验证（Xiaoetal.,SciChinaLifeSci,；Zhaoetal.,CellTransplantation,）。该脊髓损伤临床研究开展近三年来，已入组陈旧性和急性完全性脊髓损伤病例70余例，是目前世界上最大样本量的功能生物材料移植再生修复脊髓损伤的临床研究。研究初步结果表明，功能生物材料移植可以作为脊髓损伤病人重建再生微环境的安全的临床方法，显示了良好的临床应用前景。该临床研究使中国的脊髓再生与损伤修复产品的研制及其临床转化走在世界前列，也在脊髓损伤修复这一世界性难题上迈出重要一步。
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