1、渐冻症的简介
2、MSC治疗ALS动物模型的研究
SOD1大鼠的脊髓运动神经元周围存在异常紊乱的腹角周围神经网（PNN）结构，显示出一些CSPG的蛋白和基因表达谱不同；经过MSC治疗后保留了PNN结构，并改变了CSPG的表达，表明CNS可塑性重新激活，与运动神经元的更好存活相关。
3、MSC治疗渐冻症的临床研究
由于在ALS啮齿动物模型中取得了可喜的结果，不同的临床试验评估了MSC在渐冻症患者中应用的安全性和疗效。为了评估疾病进展，修订的ALS功能评定量表（ALSFRS-R）可以衡量临床疾病的严重程度，是最常用的临床量表临床试验。
因为绝大部分临床研究采用靶向注射的方式，因此需要评估靶向注射MSC伴随而来的安全性。在MSC剂量递增（从1×个细胞到2次1×个细胞）靶向注射的临床研究中，最常见的不良事件是与最高剂量相关的暂时性下腰痛和腿痛。在记录最多的不良事件中，他们报告了头痛、发烧、呕吐，腿部、肋间和背部疼痛以及颈部僵硬，还有腿部感觉障碍，大多数不良反应是轻微的和可逆的。总的来说，静脉回输和靶向注射MSC均有较好的安全性，患者耐受性很好，随访期内没有记录到严重的不良反应，未见肿瘤形成。
全球第一例MSC治疗渐冻症的临床报道是在年，意大利都灵大学神经内科团队开展的MSC腰穿局部注射治疗7例渐冻人，患者肌力在治疗前的6个月内全部下降，MSC治疗后第三个月4例患者肌力线性下降趋势明显减慢，2例轻度肌肉萎缩在治疗后出现肌肉力量的增加；无患者出现呼吸衰竭、死亡等重大不良事件，轻微不良反应为肋间疼痛放疗（4例），治疗后平均3天可恢复；腿部感觉障碍（5例），治疗后平均6周可恢复。随后该团队继续开展MSC靶向注射治疗渐冻症的临床研究，在随访的36个月，4例患者的FVC和ALSFRS评分线性下降明显减慢。该团队汇总之前的临床研究，开展的临床研究（10名渐冻症患者），MSC靶向注射的安全性较好，但是单次治疗的效果并不如意。继续观察MSC治疗渐冻症的效果，最长将近9年的随访时间，进一步肯定了长期安全性，但是也发现单次靶向注射MSC治疗渐冻症的长期效果欠佳。疗效很可能与该团队培养MSC的质量不佳有关，好多MSC鉴定细胞表型的指标不达标（见下图）。
以色列研究团队开展MSC治疗渐冻症的临床研究，19例患者接受MSC靶向注射，9名患者同时接受1次静脉回输，前6个月的观察中ALSFRS平均分数保持稳定，在MSC治疗后Treg细胞的数量短期内有所增加。该团队继续开展临床研究，其中有12名患者和2a期有14名患者（20-75岁），经过肌肉注射联合靶向注射MSC，大部分患者自我感觉改善良好，根据肺活量（FVC）和ALSFRS-R评分，这些患者治疗后6个月在疾病进展恶化速率方面至少有25%的改善。以色列和德国联合开展MSC（1x/kg）治疗渐冻症的临床研究，共纳入48名患者，在1年的随访中，与对照组的9.7%相比，靶向注射MSC组和静脉回输MSC组分别有58.6%和40.6%的患者没有出现疾病的进展恶化。
韩国的团队开展MSC治疗渐冻人的临床研究，7名渐冻症患者进行2次的靶向注射MSC（1x/kg），能减轻炎症水平，明显减缓渐冻症功能评定量表分数的下降幅度。随后该团队开展随机对照临床研究，64名渐冻症患者随机分组为单纯利鲁唑治疗组和利鲁唑联合MSC治疗组，利鲁唑联合MSC治疗组患者的ALSFRS-R评分的改善比较明显，但是奇怪的是，两组患者的长期生存率没有差异。该团队发现MSC高表达VEGF、ANG和TGF-β，则MSC治疗渐冻症容易出现病情改善（有应答），因此VEGF、ANG和TGF-β的表达水平可作为预测MSC治疗效果的潜在生物标志物。
美国梅奥诊所开展27例MSC治疗渐冻症的临床研究，5种不同的剂量靶向注射MSC，最常见的不良反应是暂时性腰背痛和神经根痛，临床MRI显示腰骶神经根增厚与CSF蛋白和有核细胞升高有关，但是ALSFRS-R评分显示在所有接受治疗的患者都出现疾病的持续进展。
梅奥诊所的该团队研究MSC在人工脑脊液中培养后的形态、代谢和基因表达的变化，发现MSC在人工脑脊液中培养后表达更高的营养生长因子；靶向注射MSC治疗后，患者脑脊液中生长因子（VEGF、PIGF、GDF-15）的含量呈剂量依赖性增加。不过，从该团队从MSC的照片来看，MSC的胞体失去了典型的成纤维细胞样的梭形，胞体变得扁平宽大，说明MSC出现衰老和增殖缓慢（见下图）。
捷克科学院团队开展了一项前瞻性、非随机、开放性临床试验，以评估自体吐穗MSC治疗ALS的安全性和有效性；总共有26名患者接受了(15±4.5)×个MSC经腰椎穿刺进入脑脊液，约30%的患者出现轻度至中度头痛，ALSFRS评分在MSC治疗后3个月下降持续6个月（p0.05），FVC值在9个月内保持稳定或高于70%。
波兰某研究团队开展脐带MSC靶向注射治疗渐冻症的临床研究，重点评价安全性，结果发现只有1例患者出现头痛的症状。随后该团队根据ALSFRS-R评分的月平均变化，对8名渐冻症患者进行MSC治疗（3次）的数据进行分析，结果发现在进展缓慢的渐冻症患者中，疾病进展率没有明显变化，但是对于病情进展较快的渐冻症患者，MSC治疗后病情会出现减慢。该团队开展脐带MSC治疗渐冻症的67例对照临床研究，所有患者接受三次脐带MSC靶向注射（每2个月一次），剂量为30×个细胞。采用ALSFRS-R量表对患者进行评估，治疗组的中位生存时间增加了两倍，49.3%的患者出现疾病无进展，31.3%的患者进展率下降，19.4%的患者没有应答效果。
综上所述，开展MSC治疗渐冻症的国家就有意大利、以色列、韩国、美国、捷克、波兰。
4、小结
动物实验和临床研究证明，MSC可能是治疗ALS的一种安全有效的方法，能延缓了疾病的发生和发展，并延长了治疗动物的寿命。
但是，目前的临床研究方案只涉及1-2次的MSC治疗，所以在一定程度上导致MSC治疗ALS的临床评分只有部分改善。既然动物实验有效，临床治疗部分患者也有效，那么接下来就是研究如何做到更有效。为了获得更显著的结果和更好地了解潜在的MSC的作用机制，有必要进行治疗方案的优化和提高MSC的培养质量。
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