细胞的死亡形式有程序性细胞凋亡(apoptosis)、细胞坏死(necrosis)和细胞自噬(autophagy)三种类型,其中自噬广泛存在于真核细胞中,是不同于细胞凋亡和坏死的另外一条细胞内物质的降解途径。
1自噬的概念
自噬是细胞消耗其自身组分的一个简单的过程,也是细胞清除异常的蛋白质斑块和去除受损细胞器的一个途径。细胞自噬是由Ashford和Porter在年发现细胞内有“自己吃自己”的现象后提出的,是继细胞凋亡后,近年来生命科学领域的又一热门研究方向。
2自噬的发生过程
自噬的发生,首先是从粗面内质网的无核糖体附着区脱落的双层膜包裹部分胞质和细胞内需降解的细胞器、蛋白质等成分形成自噬体,并与溶酶体融合形成自噬溶酶体,降解其所包裹的内容物,以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新回。
自噬的发生过程大致可分为三个阶段:首先,在饥饿、氧化应激损伤等情况下,粗面内质网的非核糖体区域、高尔基体等来源的双层膜,包绕在被降解物(部分的胞浆和细胞内需降解的细胞器、蛋白质)周围;接着,分隔膜逐渐延伸,将要被降解的胞浆成分完全包绕形成自噬体;最后,自噬体通过细胞骨架微管系统运输至溶酶体,与之融合形成自噬溶酶体并降解其内成分,自噬体膜脱落再循环利用。
自噬体直径平均约nm,与其他细胞器相比,自噬体的半衰期很短,只有8min左右。自噬体形成之初,胞浆与核质变暗,但胞核结构无明显变化。可见线粒体和内质网膨胀,高尔基体增大,胞膜特化结构(如微绒毛、连接复合物等)消失,胞膜发泡并出现内陷。自噬后期,自噬体的体积和数量都有所增加,出现灰白色成分,少数可见核固缩。自噬是一个随时间不断变化的动态过程。
3自噬的生物学功能
细胞自噬负责细胞的自我净化,通过降解和重复利用细胞内老旧蛋白和细胞器,生命体藉此维持蛋白质代谢平衡及细胞环境稳定。无论是正常细胞还是肿瘤细胞,都维持一定基础水平的自噬活性。细胞利用溶酶体降解自身受损的细胞器和大分子物质,对细胞内的蛋白质和细胞器进行管理和质量控制,可调控长寿命蛋白质、过氧化物体、线粒体和内质网的更新。通过自噬可及时清除细胞产生的“垃圾”!例如破损或衰老的细胞器、错误合成或折叠错误的蛋白质等。而自噬的降解产物,可为细胞提供一定的能量和合成底物。因此,自噬既起到“细胞回收站”的作用,也起到细胞的“备用仓库”的作用,由此维持着细胞的自稳。
3.1自噬与病原微生物
病原体的入侵可以导致自噬形成,细菌可以被胞质内的自噬体内化,并被溶酶体降解从而减少细胞内具有复制能力的病原体,最终使病原体降解而起到保护细胞的作用。通过自噬,机体可以靶向清除侵入机体的胞外菌和定植于细胞质、吞噬体或含病原体空泡内的细菌、寄生虫,近年来还发现自噬可清除病*颗粒。但是,有些细菌在进化中形成了独特的机制,能通过调控或阻碍自噬介导的病原体向溶酶体转运,从而防止最终被溶酶体降解而利于自自身的存活。
3.2自噬与肿瘤
研究证实,自噬与癌前病变、肿瘤细胞的增殖与抑制都存在一定的相关性,自噬对于肿瘤细胞存在双向效应。一方面,在肿瘤发生的早期,自噬可以通过清除受损细胞器,促进蛋白分解代谢,增加基因组稳定性从而发挥抑制肿瘤的作用;另一方面,自噬产生的大分子物质循环和有害物质的隔离可促进肿瘤细胞的生存。与正常组织相比,恶性肿瘤内通常不能形成正常的血管,导致肿瘤细胞通常生活在营养不良、生长因子缺乏、氧气不足的恶劣环境中间。而自噬作用能够帮助细胞耐受营养缺乏、避免电离辐射等损伤,尤其在肿瘤进展过程中,肿瘤细胞在缺氧或营养受限的状态下,通过自噬作用降解细胞内物质,循环利用而得以继续生存。
3.3自噬与神经退行性疾病
神经退行性疾病(如帕金森病)是大脑和脊髓的神经元损害的疾病状态。由于大脑和脊髓的细胞一般不会再生,所以过度的损害可能是毁灭性的、不可逆转的。遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可参与帕金森病神经元的变性死亡过程。
已知神经元内的Synuclein蛋白存在不同聚集状态,其中形成的寡聚体中间构象具有较强的细胞*性,对帕金森病的发病过程有着重要作用可。而自噬参与对神经元中Synuclein蛋白等异常蛋白质的降解,对维持神经元的活性起重要作用。如果细胞的自噬能力降低,这些异常蛋白的清除能力就衰弱。
3.4自噬与衰老
维持正常的自噬功能与机体的寿命密切相关。几乎所有的衰老组织都存在溶酶体和酶学的特性改变。随着年龄的增长和机体免疫功能的改变,细胞自噬活性减弱,导致细胞对外界环境的适应能力和机体的自身防御能力降低,损伤的细胞碎片及氧自由基等活性氧化合物不能有效、及时被清除,细胞的稳态就会发生变化,这些变化可加速细胞老化。
自噬是广泛存在于真核细胞中的生命现象,贯穿于正常细胞生长发育和生理病理过程!自噬基因的发现使人们从分子水平认识了自噬,但对自噬起源、信号转导及其对细胞生存影响的了解尚不全面。因此,对细胞自噬作用和自噬性细胞死亡的研究不仅具有理论意义,而且也具有非常重要的应用价值。
——邱萍.真核细胞的自噬现象[J].生物学教学,,39(04):63-64.
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