哺乳动物中枢神经系统（CNS）中成熟神经元的轴突在脊髓损伤或以轴突破坏为特征的各种神经系统疾病和障碍中无法再生，限制了恢复。相比之下，新生神经元具有巨大的轴突生长能力，即使在受伤的成年哺乳动物CNS甚至在抑制分子的情况下也是如此。此外，如果在神经元发育过程中损伤得足够早，中枢神经系统轴突也可以稳健再生。因此，神经元在成熟时失去了中枢神经系统轴突再生的能力。未成熟和成熟神经元之间再生能力的这种差异使科学家能够识别限制轴突再生的细胞内在因素，包括那些参与基因表达调控的因素、信号转导和细胞骨架动力学。
在成熟过程中，轴突从一种擅长快速生长的发育状态过渡到一种相对静态的、硬性连接（hard-wired）的状态，在这种状态下，轴突专门用于传递信息。最近证据表明，在成熟轴突形成突触的时期，中枢神经系统轴突的再生能力丧失了。这一时期也与发育细胞死亡浪潮相吻合，存活的神经元对凋亡具有抵抗力，并高度极化为树突和轴突结构域。最终，这些变化使神经元在成年神经系统中达到稳定状态，从而稳定表型并确保其终身保真度。成熟的中枢神经系统神经元保留了有限程度的短距离轴突再生和突触形成的能力。然而，它们长距离轴突再生能力丧失了。
近日，哥伦比亚大学医学院细胞与生理科学系BrettJ.Hilton等人在NatureReviewsNeuroscience上发表重要综述。在这篇综述中，作者阐述了神经元成熟的基础步骤以及它们如何阻碍轴突再生。
1.神经元成熟的关键步骤
神经元的成熟过程在分化后立即开始[Fig.1]。神经元开始时是简单的对称球体，细胞表面有lamellipodia（stage1）。当它们成熟时，大多数神经元会启动神经突起的生长（stage2）。然后，在称为极化的过程中，在这些过程中指定轴突（stage）。在此阶段，轴突通过生长锥进行快速伸长生长，其中肌动蛋白在远端快速聚合，在近端解聚，为微管突起创造空间，从而实现生长。在大多数神经元中，这种生长延伸到靶细胞之外，但随后是树状分枝、靶细胞接触和突触前组装（stage4）。正是在从伸长到树枝化和突触前组装的过渡过程中，轴突生长能力丧失了。到stage5，神经元已经成熟并被整合到突触回路中，专门用于信息传输。
在这些变化过程中，神经元在生理上转变为专门用于传输信息的细胞。未成熟神经元具有高静息膜电位、低电容和高输入电阻，因为其膜中的离子通道密度低。随着它们的成熟，随着膜中离子通道密度的增加，它们的输入电阻降低，电容增加。成熟神经元具有更高水平的电压门控钠和钾通道，这是传播动作电位所必需的，以及形成动作电位动力学的其他离子通道。成熟神经元还通过增加突触前位点的活性区蛋白和/或Ca2+通道密度以及突触后位点的神经递质受体密度和/或反应性来加强突触连接。最后，它们获得了分泌神经递质和其他信使的能力。总的来说，神经元从以快速和细长生长为特征的时期过渡到能够在环路中发挥作用的稳定时期。
Figure1神经元成熟过程中从生长到稳定的过渡2.再生能力丧失时期
最近一项关于发育中小鼠皮质脊髓系统的研究预印本报告表明，正是在从轴突伸长到树枝化的过渡过程中，这些神经元失去了再生轴突的能力。
一种常用于研究神经元成熟对轴突生长和再生影响的模型是啮齿动物的背根神经节（DRG）神经元。该系统的一个关键优点是，DRG神经元的轴突生长模式的不同阶段可以在细胞培养中很容易实现。研究指出，小鼠DRG神经元在细胞培养中随着成熟而失去轴突生长能力。
.限制轴突生长的成熟过程
.1突触形成
由于中枢神经系统轴突再生能力的丧失与突触的初始形成相吻合，研究人员长期以来一直假设突触形成或突触传递本身会抑制轴突再生。后续研究表明，受损的轴突无法再生，因为它们被突触样结构困住了（尽管这些突触在多大程度上是真正的突触尚不清楚），这进一步支持了突触可能阻止轴突再生的观点。然而，值得注意的是，小鼠中Pten（编码磷酸酶和张力蛋白同源物）的遗传缺失，促进了新再生轴突的轴突再生和突触形成。因此，轴突生长和突触形成不是相互排斥的过程。
除了突触的形成，突触囊泡的释放本身也可能抑制轴突的再生。然而，突触相关分子抑制轴突再生的精确分子机制尚不清楚。
.2基因表达变化
神经元成熟是由转录和表观遗传学决定的基因表达变化实现的。即使在有丝分裂后，新生的神经元在迁移到神经系统的最终位置、形成树突和轴突并建立连接时，其基因表达程序也会发生巨大变化。在这些阶段，从一个基因表达程序到另一个的转换是通过表观遗传机制实现的，这些机制控制着基因启动子和增强子对转录因子的可及性。
随着神经元的成熟，促再生转录因子靶基因的启动子区域被染色质结构的变化所掩盖，导致其下调[Fig.2]。此外，神经元在成熟时上调活性抑制轴突生长基因的表达。其中许多基因参与成熟神经元的稳态功能，编码与离子转运、神经元兴奋性和突触功能相关的蛋白质。
Figure2未成熟和成熟神经元之间的遗传差异影响轴突再生.运输和转运的变化
神经元是极化的，这意味着不同的分子被运输到轴突和树突中。事实上，成熟神经元的轴突含有树突中不存在的分子，包括一些生长因子受体、Par极性复合体、RhoGTP酶及其下游信号分子和驱动蛋白1。许多其他分子，如突触后受体，选择性地存在于树突中。总体而言，随着神经元成熟的进行，运输机制优先将突触前和突触后的货物分别输送到轴突和树突，而一些参与轴突生长的分子被排除在轴突之外[Fig.]。
Figure成熟神经元的细胞内运输将再生相关分子排除在轴突之外.4信号通路的变化
在早期神经元发育过程中，各种信号通路促进轴突生长，包括涉及受体酪氨酸激酶、钙信号传导、RhoGTP酶、磷脂信号传导和蛋白激酶A的信号通路。这些信号通路通过重塑细胞骨架、触发膜运输和指导基因表达的变化来调节轴突的生长。然而，在成熟后，一些在发育过程中驱动轴突生长的信号通路变得不活跃。相反，信号传导在成熟神经元中具有三种功能。首先，它将神经元的电活动传递到细胞核以触发转录变化。这主要是通过钙信号传导介导的，由L-型电压门控钙通道的激活引发。其次，信号传导调节树突和轴突的兴奋性以及突触可塑性。第三，信号传导能够特异性地加强和削弱与靶细胞的突触。因此，信号传导在成年神经元中起着完全不同的作用[Fig.4]。
Figure4神经元成熟过程中的信号变化限制轴突再生.5细胞骨架动力学的变化
在发育的早期阶段，神经突起和轴突的生长受到高度动态的肌动蛋白细胞骨架的复杂调节。基于肌动蛋白的片状伪足和丝状伪足包围着细胞体，随后凝结成含有微管的神经突起。在这个阶段，肌动蛋白细胞骨架的一个关键功能是引导新兴的微管进入发育中的神经突起。为此，肌动蛋白解聚因子（ADF）-辅丝蛋白家族的成员在其“老化”的负端切断肌动蛋白丝，为聚合微管进入神经突起创造空间。
在发育中的神经元中，微管在细胞的中心无肌动蛋白区域快速聚合，但这一过程在外周减速，在外周，密集的肌动蛋白丝网络限制微管突出。因此，不像在迁移的成纤维细胞中观察到的那样，使用肌动蛋白和肌球蛋白介导的收缩来推动细胞外周向前移动，中枢神经系统神经元通过变形虫样运动延伸其神经突起，其中位于外周的过渡区的致密肌动蛋白网络的解体为突出的微管创造了空间。因此，这些神经突生长迅速。神经突可以发育成轴突，也可以暂时停止生长，以后变成树突。值得注意的是，微管的这种适度稳定，其中它们向轴突尖端的聚合是有利的，再加上肌动蛋白的不稳定，构成了定义轴突生长的关键因素[Fig.5]。
Figure5协调轴突生长的细胞骨架动力学在成熟神经元中被关闭总结
总的来说，本综述阐明，成熟是限制神经系统再生能力的关键因素。这种成熟是由各种不同的细胞内过程的变化决定的，包括遗传和表观遗传机制、细胞内运输、信号传导和细胞骨架动力学。单独操纵这些过程可以帮助释放成年后神经元的再生潜力，但迄今为止产生的再生反应远低于新生神经元的生长能力。
解读在发育过程中推动生长的生长程序，以及随后如何“下调”以实现突触发生和环路连接，将是未来几年神经科学的一项重大任务。可能需要的不是操纵与个体成熟相关的过程，而是将神经元作为一个整体恢复到与胚胎中类似的生长状态的方法。
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