从3F8到8H9?
年，美国斯隆癌症中心的张乃光(Nai-KongCheung，香港籍）教授率先研制出3F8抗体，是首个用于治疗神经母细胞瘤而进入临床试验阶段的抗GD2抗体。
最早其形式为鼠源性IgG3抗体，与GD2的亲和力最高可达到5nmol?L-1。临床前研究表明，3F8可通过与淋巴细胞、粒细胞及Fcγ受体的有效结合，进一步通过补体依赖性细胞*效应（CDC）和抗体依赖性细胞介导的细胞*效应（ADCC），对神经母细胞瘤产生剂量依赖性杀伤作用。
但是，在随后用于治疗4期神经母细胞瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，3F8却并没有显现明显的抗肿瘤作用，仅致显微骨髓疾病产生一定应答率。
而与GM-CSF联用时，3F8则可致对化疗产生耐药性并转移至骨髓的神经母细胞瘤呈现80%的完全应答率，但是疼痛、高血压、发热和荨麻疹等急性不良反应极大地限制了其最大耐受剂量。
为了减少这些不良反应，人们开发了一种热处理3F8的新的治疗策略，这样，在外周神经系统中，3F8因缺少Fc效应功能而仅仅保留了阻断剂的功能。Ⅰ期临床试验结果表明，这种治疗策略，可以有效减少用于疼痛控制的止痛剂用量。
虽然后期对3F8抗体的不同形式（hu3F8，I-3F8和I-3F8）陆续进行了多项试验，但其临床结果仍然不够理想。
但是Cheung教授并没有停下脚步，年，Cheung教授和他的团队将人的神经母细胞瘤免疫小鼠，在经过一系列处理后获得了一株新的8H9单抗，他们通过免疫组化方法，对份不同类型肿瘤样本、15份正常人组织样本进行了测试。测试的结果十分理想，87%(份)的肿瘤样本与8H9单抗发生反应，其中，97%(87/97)的神经母细胞瘤样本对8H9单抗产生反应。而在正常组织中，除了胰腺、胃、肝和肾上腺皮质中能与8H9单抗发生非特异性结合外，其他组织，尤其是包括额叶、脊髓、脑桥和小脑在内的脑组织，对8H9单抗均不反应。
经过一系列分析后，他们发现，8H9单抗所针对的似乎是一种新的肿瘤相关抗原，并且这种抗原在正常组织上的分布是有限的。只是，那时候，他们并不知道8H9单抗的靶向抗原是什么。即便如此，也不能阻止MSK肿瘤专家们对改进疗法研究的脚步，他们迫切希望将这一极具潜力的抗体，给那些绝望的神经母细胞瘤患者进行治疗。
年7月具有转折性的历史时刻来临了，他们开始对来MSK就诊的患者采取8H9单抗治疗。不过，此时，他们给8H9单抗做了改造，让它带有放射性同位素I。之所以用I标记，是因为基于3F8抗体研究中发现，神经母细胞瘤对I放射很敏感。
其中，接受8H9单抗治疗的首位女性患者，是一位勇敢的小姑娘王艾米丽(EmilyWang）。
年6月底，这个不到2周岁的小姑娘出现了连续两周的低烧、腹痛。没有人会想到她将经历什么，经过多次检查后，最终被确诊为神经母细胞瘤。得知这个结果的家人悲痛万分，为了挽回这个幼小的生命，最终她被送到MSK就诊。在这里，Emily接受了包括手术、放疗、化疗、干细胞移植在内的一系列治疗，最终在经过两轮的8H9单抗治疗后，Emily又重新变成了一个活泼、开朗、健康的小姑娘。她的妈妈很欣慰地说：“Emily是我们的希望，教会了我们生活的真谛：生活有时候真的会否极泰来!”
年，Cheung教授团队终于解开了心中的谜团。原来8H9单抗之所以会如此有效，是因为它靶向的是一种特殊的抗原4Ig-B7H3。这是一种广泛分布在儿童和成人实体瘤细胞膜上的糖蛋白，能够抑制自然杀伤细胞和T细胞的功能;并且，与正常人体组织相比，它更优先在肿瘤细胞中表达。
8H9单抗疗法的精彩之处，就在于它采用鞘内注射，不经过血脑屏障直接把I标记的抗体递送到颅腔中。这样，抗体结合在肿瘤细胞表面，一方面可以使自然杀伤细胞和T细胞重新发挥清除肿瘤细胞的功能，另一方面，还可以在原位对肿瘤细胞放射，不会损伤正常的脑组织。可以说是一举两得——既能增加抗体疗效，又能降低放射的副作用。这对儿童患者来说极其重要。因为常规的疗法，尤其是外照射放疗，可能会导致幼儿学习障碍和发育迟缓。
在开展临床研究的过程中，还发生了感人的一幕。年，一群患儿家长问Cheung教授，他们可以为孩子们做些什么。Cheung教授告诉他们，研究资金严重不足，而想要获得更好的疗法，只有通过更多的研究才能实现。于是，他们成立了一个名为父母组织(BandofParents）的非营利性组织，专门资助神经母细胞瘤的新疗法。
年Cheung教授及其团队取得了相关专利，随后8H9单抗被命名为Burtomab(后改名为Omburtamab)并于年10月14日将其授权给Y-mAbsTherapeutics公司。
YmAbs是一家临床阶段生物制药公司，专注于通过免疫学开发新的癌症治疗方案。此外，YmAbs利用其平台技术产生靶向GD2和B7H3的下一代人源化强亲和力双特异性抗体。
公司丹麦总裁托马斯·盖的女儿是一个神经母细胞瘤长期幸存者。十多年前，他女儿的神经母细胞瘤在MSK成功接受了3F8治疗。几年后，当她颅内复发时，她接受了由医生开发的另一种治疗方法8h9。
经过坎坷曲折的30年神经母细胞瘤抗体药物研发，很高兴看到Hu3f8十一月通过FDA认证上市，希望尽快引进国内加入医保，让更多的神经母细胞瘤孩子用上。
对将一生奉献给神经母细胞瘤研究的张乃光教授和他的团队致敬。
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