中科医院以品质领跑行业 http://m.39.net/pf/a_6587162.html“如果脚下能够畅通无阻，轮椅也能天涯漫步。”年4月初新华社报道了因脊髓损伤克雷·朋措旺加“立志”创业的感人故事。目前有30多名脊髓损伤者在“希望之家”接受技能培训，托起了他们自强不息、回归正常生活的信心。
急性脊髓损伤（Spinalcordinjury，SCI）是一类严重的中枢神经系统创伤性疾病，具有极高的致残、致畸与死亡率，包括原发性损伤和继发性损伤，目前针对SCI的治疗主要集中在继发性损伤阶段。继发性损伤的并发症主要发生在损伤部位周围，如细胞外间质损伤、严重的氧化应激和炎症、缺氧缺血和缺乏神经营养因子，对局部微环境的综合调控是科学治疗的关键。来源于间充质干细胞（MSCs）的外泌体是细胞旁分泌物的天然生物载体，具有组织修复和微环境调节的功能，这是很多研究报道都已经证实的结论。但是，如何将间充质干细胞来源的外泌体递送到特定的部位，如何保证外泌体进行持续性的缓释和整合到受损脊髓组织中依旧是一个急需解决的问题。已经有多篇研究将外泌体与水凝胶结合，用于在不同的组织部位进行缓释治疗。
近日来自浙江大学高建青教授团队在国际著名学术杂志《NanoLetters》（IF=12.27）在线发表题为“TransplantationofHumanMesenchymalStemCell-DerivedExosomesImmobilizedinAnAdhesiveHydrogelforEffectiveTreatmentofSpinalCordInjury”的原创性论文。该研究提出治疗中枢神经系统疾病一种可行有效的策略，该策略将人间充质干细胞源性外泌体固定在肽修饰的粘合水凝胶（Exo-pGel）中，与外泌体的全身性给药不同，Exo-pGel的局部移植为受伤的神经组织提供了外泌体包裹的细胞外基质，从而缓慢释放外泌体或相关因子到病灶中，用达到神经修复。植入的外泌体在宿主神经组织中表现出有效的保留和持续释放。Exo-pGel通过有效减轻炎症和氧化作用，引起重要的神经恢复和泌尿组织保护。
骨髓间充质干细胞、胚胎干细胞(embryonicstemcells)和诱导多能干细胞(inducedpluripotentstemcells)等生物材料和干细胞的移植已被广泛报道用于脊髓损伤治疗。但存在着移植病变部位数量、滞留时间、炎症部分的生物学功能（如下肢神经、泌尿系统和炎症）等诸多问题需要阐明。
研究人员们首先设计了基于层粘连蛋白衍生多肽修饰的透明质酸（HA）水凝胶，并制备了骨髓间充质干细胞来源外泌体，将两者复合之后植入大鼠骨髓损伤间隙为4±0.5mm的脊髓组织。所提取的囊泡具有外泌体的所有“表征”，并发现与凝胶相比，凝胶表现出大量外泌体粘附在多孔结构上。
▲于用治疗急性脊髓损伤的外泌体-水凝胶示意图
同时，第3天外泌体从凝胶中持续释放，约第11天，最终释放90%以上的外泌体（图11和m）。说明这种凝胶能够很好地模拟三维微环境保留和持续释放hMSC外泌体。
▲hMSC来源的外泌体(hMSC-exo)的表征和水凝胶的粘附传递
脊髓损伤的同时，会影响到神经的再生，直接引起肢体瘫痪伴有震动感的消失。接下来研究者利用Exo-pGel治疗严重大鼠大跨度脊髓横断模型，以观察损伤脊髓组织不同区域的神经再生情况。分别采用凝胶(空白组)和凝胶外泌体(Exo-pGel组)评估hMSC外泌体的作用。在术后28天内，严重的脊髓损伤导致未接受治疗的大鼠几乎完全瘫痪，而植入治疗使用Exo-pGel显著恢复后肢运动功能；与空白组对比，凝胶外泌体组在后肢横向运动和频繁举重支撑明显改善，提示了凝胶外泌体治疗对神经再生有显著的效果。
脊髓神经功能的恢复对并发症的泌尿系统疾病是否能减轻呢？泌尿系统疾病是脊髓损伤的严重并发症，导致膀胱和肾脏组织发生不可逆的病理变化，影响患者的生活质量和整体生存。结果发现术后第28天，脊髓损伤组和空白组膀胱重量和体积明显增加，而凝胶外泌体治疗组大鼠膀胱接近正常，显示凝胶外泌体对泌尿系统具有有效的保护作用。
▲凝胶外泌体治疗脊髓横断损伤及功能恢复和泌尿系统保护
而对神经的修复，作为脊髓胶质瘢痕的一个指标：神经纤维(NFs)和胶质纤维酸性蛋白阳性(GFAP+)星形胶质细胞的相对分布，其与神经组织再生程度有关。修复后的脊髓各节段神经纤维密度明显增高，星形胶质细胞数量减少，分布更加规则。有效地阻止了星形胶质细胞的过度积累，并触发了神经纤维的大量再生，可有效地抑制了继发性损伤。
▲第28天脊髓组织再生中神经纤维和胶质纤维酸性蛋白阳性星形胶质细胞分布
正如之前预测的一样，与系统注射的外泌体相比，局部注射外泌体，在脊髓内有更多的外泌体。到第3天，植入的外泌体已经有效地整合到宿主脊髓中，并显示了病变中心的放射状分布模式。相反，外周静脉注射组的外泌体随机分布，与病变部位无明显相关性。同时，凝胶外泌体植入后的TUNEL染色显示，在继发性损伤的早期，神经元死亡率降低，证实了微环境缓解对神经元保护的贡献。这项研究的结果表明，与全身给药相比，局部植入外泌体具有显著优势。
▲外泌体植入后在损伤脊髓组织中的体内分布
综上所述，人间充质干细胞来源的“囊泡”-外泌体，结合基于层粘连蛋白衍生多肽修饰的透明质酸（HA）水凝胶，通过局部植入脊髓损伤部位，可有效治疗脊髓损伤。通过微环境缓释，在神经组织修复和功能恢复中表现出高效的作用，凝胶外泌体治疗可明显保护膀胱和肾脏组织免受神经元损伤。这篇研究报道的Exo-pGel疗法为基于外泌体植入的中枢神经系统疾病的有效治疗提出了一种可行有效的策略。
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